CNC AREA И НЕ ТОЛЬКО, КЛАССИФИКАЦИИ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Что означает зона CNC, CNC зона?

Controlled not classified (CNC): то есть контролируемая, неклассифицированная. Зоны, в которых системы HVAC специально сконструированы таким образом, чтобы уменьшать количество взвешенных в воздухе частиц ниже уровня частиц, взвешенных в воздухе обычной среды, и в которых и температура, и ОВ, контролируются более жестко, чем в обычной среде. Требования контроля окружающей среды в таких зонах относятся к конструкции системы; установочная квалификация обычная. Нет требований или квалификации с точки зрения специального контроля частиц. Типичные системы будут иметь показатели в отношении нагревания, охлаждения и фильтрации воздуха, соответствующие минимальным отчетным значениям эффективности 13 или лучше. В пределах фармацевтических предприятий такие зоны иногда называют «фармацевтическими» или «чистыми» зонами.

Такое определение зоне CNC дано на сайте Международной ассоциации фармацевтического инжиниринга (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE). Ничего не понятно. Что такое минимальное отчетное значение эффективности или MERV (minimum efficiency reporting value)? Согласно Википедии MERV представляет собой шкалу измерения, разработанную в 1987 году Американским обществом инженеров по отоплению, охлаждению и кондиционированию воздуха для подробного отчета об эффективности воздушных фильтров.

Здесь же, на сайте ISPE, для облегчения понимания данных терминов приведена статья «Understanding Cleanliness Classifications for Life Science Facilities», перевод которой будет представлен дальше. Стоит сказать, что речь здесь пойдет о системах классификации помещений с точки зрения чистоты воздуха. В России в данной области действуют два стандарта, ISO 144644-1, принятый как ГОСТ Р ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды, часть 1. Классификация чистоты воздуха», и европейский стандарт GMP, принятый в России как ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

Также стоит упомянуть, что в данном переводе для термина «in-operation» применяется термин «во время работы», тогда как в России принятым переводом является термин «эксплуатируемый», и термин «at-rest» переводится как «в покое», в России принят термин «оснащенный» или «в оснащенном состоянии». «Оснащенный» означает отсутствие в помещении работы и персонала, но помещение подготовлено для работы. «Эксплуатируемый» означает проведение в помещении производства и нахождение персонала.

Данная область достаточно запутана из-за наличия нескольких нормативно-правовых руководств, регламентирующих чистоту помещений, и несоответствия между классами чистоты в данных руководствах, о чем дальше и пойдет речь.

Для простоты начального понимания можно принять, что в европейском стандарте четыре класса чистоты, A, B, C и D, тогда как в американском стандарте FDA сначала было шесть классов от ISO 1 до ISO 100000, а затем девять от ISO 1 до ISO 9. При этом зона CNC является дополнительным термином ISPE, не соответствующим строго ни классу США, ни ЕС.

Сравнение классификаций зон чистоты для предприятий медико-биологического производства
Gordon J. Farquharson
Norman A. Goldschmidt

В последние годы наблюдаются недопонимание и путаница при сравнении требований к чистоте помещений руководства 2004 (Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice. Отраслевое руководство «Стерильные лекарственные препараты, изготавливаемые путем асептической обработки — действующая Надлежащая производственная практика.» — прим. переводчика) Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в отношении производства стерильной продукции¹ с такими же требованиями руководства «EudraLex» Европейского агентства по лекарственным средствам, том 4, приложение 1.²

Такое недопонимание, возникшее до отказа от федерального стандарта 209 (Federal Standard 209) (изначально действовавший стандарт, отмененный в 2001 году, имел 6 классов чистоты от ISO 1 до ISO 100000, прим. переводчика), усилилось после введения стандартов системы классификации чистоты помещений ISO в 1999 году (14644-1:1999) и относительно недавно после введения редакций 2015 года (14644-1:2015) (классы от ISO 1 до ISO 9, прим. переводчика). С того момента ситуация стала более запутанной, поскольку требования приложения 1 (руководство Европейского агентства по лекарственным средствам, прим. переводчика) воспроизведены практически дословно в руководстве организации «Система сотрудничества фармацевтических инспекций» (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S) и руководстве по надлежащей производственной практики Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которые используются регуляторными органами по всему миру. Такое повсеместное принятие практически идентичного нормативно-правового руководства на основе системы Европейского Союза (ЕС) также сделало ситуацию еще более сложной.

Вероятно, что большая схожесть между данными системами привела к общему неправильному применению обозначений и неправильной корреляции между системами классификаций. Дополнительно, труднонаходимые различия в требованиях могут вызывать еще большую путаницу:

• В обоих руководствах, ЕС и PIC/S, требуется применение классификаций «во время работы» и «в покое» (эксплуатируемые и оснащенные помещения соответственно. Оснащенные — подготовленные для производства, эксплуатируемые — работающие, при этом персонал находится в помещении. Переводы терминов, принятые в России — прим. переводчика).
• В обоих руководствах, ЕС и PIC/S, устанавливаются время «очистки» или «восстановления» и время квалификации, вытекающие из этого времени.
• В стандарте FDA взвешенные в воздухе частицы классифицируются и контролируются по одной границе, ≥ 0,5 мкм; в руководствах ЕС и PIC/S используются две границы размеров частиц: ≥ 0,5 мкм и ≥ 5,0 мкм.
• В руководствах ЕС и PIC/S допустимые пределы концентраций взвешенных в воздухе частиц размером ≥ 5,0 мкм для зон с чистотой класса А не соответствуют нормам класса ISO 5.
• Обозначение и квалификация класса ниже ISO 8 «во время работы» (класс C) как ISO 8 «в покое» (класс D) в сравнении с ISO 9 «во время работы» или контролируемая, неклассифицированная» (Controlled, Not Classified, CNC).
  

Перед началом обсуждения различий, наблюдающихся в современных системах классификации, является целесообразным сделать обзор классификации помещений, которая существовала до проведения усилий по гармонизации, которые привели к возникновению действующих систем.

Международная ассоциация фармацевтического инжиниринга (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE) сделала попытку свести эти до некоторой степени путающие различия к одной общей системе классификации зон чистоты, пригодной для регуляторных органов по всему миру и имеющей хорошую научную основу.

Федеральный стандарт 209 (FS 209)

Классификация зон по концентрации взвешенных в воздухе частиц началась с федерального стандарта 209, принятого в 1963 году, и на этом стандарте основываются классификации, до сих пор используемые в Фармакопее США и FDA (таблица A): В других странах были установлены стандарты, которые в дальнейшем усложнили термины и номенклатуру, влияющие на построение и классификацию зон чистоты на предприятиях с чистыми помещениями по всему миру (таблица B).

Как можно видеть, наше настоящее привидение в соответствие двух стандартов является небольшим в сравнении с историческим привидением в соответствие разных мировых руководств. К тому же настоящий гармонизированный стандарт, лежащий в основе классификации помещений, служит для дальнейшего выравнивания требований разных руководств. Чтобы полностью понимать сходства и различия в нормативно-правовых требованиях, мы должны понимать гармонизированную систему классификации зон, на которой они основываются.

Таблица A: FS 209: классификация зон по концентрации частиц в кубическом футе
Размер частиц, мкм
Класс	0,1	0,2	0,3	0,5	5,0
1	35	7,5	3	1	-
10	350	75	30	10	-
100	-	750	300	100	-
1000	-	-	-	1000	7
10000	-	-	-	10000	70
100000	-	-	-	100000	700

ISO 14644-1:1999 (замененный): данный стандарт определял класс чистоты по концентрации взвешенных в воздухе частиц в соответствии с десятичной системой. Данные классы показаны в таблице С для нескольких диапазонов размеров. Зависимость между номером класса по ISO, концентрацией частиц и базовым размером частиц определяется в данном стандарте по уравнению Cn = 10N × (0,1 мкм/D)2,08, где Cn это количество частиц, N класс по ISO и D это средний диаметр частиц в мкм.

ISO 14644-1:2015: Данный стандарт заменяет документ международной организации по стандартизации ISO 14644-1:1999, но служит тем же целям, что и предшествующий стандарт (таблица D) с некоторыми изменениями:

• В ISO 5 не устанавливается нормы для количества частиц размером ≥ 5 мкм из-за неопределенности подсчета таких больших частиц при низкой концентрации.
• Мониторинг частиц размером ≥ 5 мкм при низкой концентрации должен проводиться с учетом других размеров частиц; для указания на неопределенность значений должен добавляться дескриптор «макрочастиц» М.
• Десятичная система классификации должна быть скорректирована на возрастание класса на 0,5 (например, ISO 4, ISO 4.5, ISO 5)
  

Несмотря на то, что сейчас данный общий стандарт гармонизирует классификации помещений в нормативно-правовых актах по всему миру, различия в интерпретации могут приводить к появлению определенной двусмысленности.

ПРИМЕНЕНИЕ КЛАССИФИКАЦИЙ ISO В US FDA

Отраслевое руководство FDA 2004 года, упомянутое в начале данной статьи, дает некоторое объяснение применения FDA классов ISO. При всех классах FDA предполагает размер частиц ≥ 0,5 мкм и такую классификацию и мониторинг проводят, когда в помещении идет работа. Данное руководство также приводит уникальные определения для некоторых классификаций:

ISO 5: помещение, которое было классифицировано как соответствующее требованиям ISO 14644-1 (3520 частиц/кубический метр) в отношении взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм, относится к состоянию «во время работы». Данные помещения сконструированы с «проточкой» или «продувкой» обычно однонаправленным потоком воздуха, что защищает критические зоны, с предложенной скоростью 0,45 метров в секунду ±20%, или в соответствии с обоснованием или квалификацией, проведенных при помощи визуализации потока воздуха.

ISO 9: помещение, которое было классифицировано как соответствующее требованиям ISO 14644-1:1999 (35200000 частиц в кубическом метре) в отношении взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм, относится к состоянию «во время работы». В действительности такой классификации нет в руководстве FDA, но ее можно найти на некоторых предприятиях, на которых применяются требования FDA.

Термины и определения

Обычная окружающая среда: условия окружающей среды, создаваемые при отсутствии систем HVAC (Heating, Ventilation, & Air Conditioning, отопление, вентиляция и кондиционирование воздуха).

Неконтролируемая зона (Uncontrolled, UC): зоны, в которых могут присутствовать системы HVAC, но нет цели или условий специального контроля частиц, температуры или влажности. В пределах фармацевтических предприятий такие зоны, офисы и технические помещения иногда называют «общими» зонами или зонами «контролируемого комфорта». Могут также обозначаться как «неконтролируемые (not controlled, NC) зоны».

Классифицированное помещение: зоны, в которых системы HVAC сконструированы таким образом, чтобы уменьшать количество взвешенных в воздухе частиц ниже уровня, установленного в документе ISO 14644-1 (тестируют в соответствии с ISO14644-2,3), и в которых и температура, и относительная влажность (ОВ), контролируются более жестко, чем в обычной среде. Эксплуатационные характеристики таких зон должны проходить верификацию/квалификацию. Такие зоны могут тестировать на соответствие требованиям ISO по показателям «взвешенные в воздухе частицы размером 0,5 мкм» и «жизнеспособные микроорганизмы» «во время работы», чтобы соответствовать требованиям US FDA, или их могут тестировать на соответствие требованиям ISO по показателям «взвешенные в воздухе частицы размером 0,5 мкм и 5,0 мкм», а также «жизнеспособные микроорганизмы», как «во время работы», так и «в покое», чтобы соответствовать требованиям EMA и PIC/S. В тех случаях, в которых должны выполняться требования EMA и PIC/S, переход между двумя состояниями должен происходить за 15-20 минут. Это можно верифицировать посредством «теста восстановления», установленного в ISO 14644-3.

Восстановление: тест, определенный в ISO 14644-3, при помощи которого устанавливаются характеристики окружающей среды зоны измерением времени, необходимого для снижения загрязненности в 10-100 раз после создания загрязненности частицами в данной зоне.

Служебная записка 07121104 регуляторного органа Германии ZLG, класс Е: классифицированная зона, в которой выполняется требование в отношении взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 250 КОЕ в кубическом метре.

Служебная записка 07121104 регуляторного органа Германии ZLG, класс F: классифицированная зона, в которой выполняется требование в отношении взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 500 КОЕ в кубическом метре.

Таблица B: историческое сравнение систем классификации
Количество частиц в кубическом метре ≥ 0,5 мкм	US FS-209E, 1992	US FS-209E эквивалентный для кубического фута	ЕС EudraLex, том 4, приложение 1, 1997 год	Франция, AFNOR, 1989 год	Германия, VDI 2083, 1990 год	Великобритания, BS 5295, 1989 год	Япония, JISB 9920, 1989 год	ISO 14644-1 и CEN 243
1
3,5					0		2	2
10	M1
35,3	M1,5	1			1		3	3
100	M2
353	M2,5	10			2		4	4
1000	M3
3530	M3,5	100	B: «в покое» A: в любом состоянии	4000	3	E или F	5	5
10000	M4
35300	M4,5	1000			4	G или H	6	6
100000	M5
353000	M5,5	10000			5	J	7	7
1000000	M6
3530000	M6,5	100000			6	K	8	8
10000000	M7

 

Таблица С: ISO 14644-1:1999 классы воздуха по качеству
Количество частиц в кубическом метре (кубическом футе), по размеру
Класс ISO	0,1 мкм	0,2 мкм	0,3 мкм	0,5 мкм	1 мкм	5 мкм
1	10	2	0	0	0	0
2	100	24	10	4 (0,1)	0
3	1000	237	102	35 (1)	8
4	10000	2370	1020	352 (10)	83
5	100000	23700	10200	3520 (100)	832	29
6	1000000	237000	102000	35200 (1000)	8320	293
7				352000 (10000)	83200	2930
8				3520000 (100000)	832000	29300
9				35200000 (1000000)	8320000	293000
1 кубический метр = 35,2 кубическим футам. В соответствии с руководством US FDA определяют только частицы размером 0,5 мкм (выделен) © ISO. Данный материал воспроизведен из документа ISO 14644-1:1999 с разрешения Американского национального института стандартов (American National Standards Institute, ANSI), выданного от лица Международной организации по стандартизации. Все права защищены. Документ ISO 14644-1:1999 является архивным документом ISO. Его нельзя называть утвержденным стандартом ISO.

 Таблица D: Классификация чистоты воздуха согласно ISO 14644-1:2015 по концентрации частиц

Максимально допустимые концентрации Количество частиц в кубическом метре, размер которых равен или больше указанных размеров [a]
Класс ISO	0,1 мкм	0,2 мкм	0,3 мкм	0,5 мкм	1 мкм	5 мкм
1	10[b]	[d]	[d]	[d]	[d]	[e]
2	100	24 [b]	10 [b]	[d]	[d]	[e]
3	1000	237	102	35 [b]	[d]	[e]
4	10000	2370	1020	352	83 [b]	[e]
5	100000	23700	10200	3520 (100)	832	[d–f]
6	1000000	237000	102000	35200 (1000)	8320	293
7	[c]	[c]	[c]	352000 (10000)	83200	2930
8	[c]	[c]	[c]	3520000 (100000)	832000	29300
9	[c]	[c]	[c]	35200000 (1000000)	8320000	293000
a. Все концентрации в таблице являются суммарными, например, для класса ISO 5 показанные для размера 0,3 мкм 10200 частиц включают все частицы, размер которых больше или равен данному размеру. b. Такие концентрации будут приводить к большим объемам проб воздуха, необходимым для классификации. Может быть применена методика поочередного отбора проб; см. приложение D. c. Допустимые пределы концентраций в этой области таблицы не применяются из-за очень высокой концентрации частиц. d. Ограничения в отборе проб и статистические ограничения для частиц с низкими концентрациями делают классификацию непригодной. e. Ограничения в отборе проб для обоих типов частиц с низкими концентрациями размером более 1 мкм делают классификацию при этом размере частиц непригодной из-за потенциальных потерь частиц в системе отбора проб. f. Для того, чтобы установить соответствие между данным размером частиц и классом ISO 5, может быть применен дескриптор «макрочастиц» М и использован вместе с не менее чем одним другим размером частиц (см. C.7). g. Этот класс применим только к состоянию «во время работы». © ISO. Данный материал воспроизведен из документа ISO 14644-1:2015 с разрешения Американского национального института стандартов, выданного от лица Международной организации по стандартизации. Все права защищены.

ЕС, PIC/S И ВОЗ

Для стерильных препаратов руководство EudraLex, том 4, приложение 1, устанавливает нормы по количеству взвешенных в воздухе частиц «во время работы» и «в покое» для размеров как ≥ 0,5 мкм, так и ≥ 5,0 мкм. Это далее указывает на то, что помещения восстанавливаются от состояния «во время работы» до состояния «в покое» после 15-20 минутного периода очистки. Другими уникальными определениями являются:

Класс A: классифицированная зона, в которой выполняются требования Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) и PIC/S, и которая соответствует требованиям:

• ISO 5, определяемым посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером ≥ 0,5 мкм
• ISO 4.8*, определяемым посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером ≥ 5,0 мкм в состояниях «во время работы» и «в покое»
• Количество взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 1 колониеобразующей единицы (КОЕ) в кубическом метре
  

Обычно в таких зонах есть однонаправленный поток воздуха с рекомендуемой скоростью 0,36-0,54 метра в секунду. Такие зоны окружают только продукт и в них должны отсутствовать люди.

Класс D: классифицированная зона, в которой выполняются требования ЕМА и PIC/S, и которая соответствует требованиям ISO 8, определяемым посредством измерения:

• Количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм и 5,0 мкм только в состоянии «в покое»
• Количество взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 200 КОЕ в кубическом метре.
  

За исключением этих различий в размере частиц и рабочем состоянии, соответствие между системами классификаций США, ЕС, PIC/S и ВОЗ хорошее. Эти сходства и различия представлены в таблице E.

Окрашенные ячейки таблицы показывают зоны, соответствующие между регламентами, в то время как желтые ячейки показывают различия между системой классификации США и другими системами. Несмотря на то, что в системах США, ЕС, PIC/S и ВОЗ четыре идентифицированных класса, они не соответствуют друг другу непосредственно, поскольку одна система имеет один класс, другая такого класса не имеет.

Ассоциация ISPE сделала попытку свести эти до некоторой степени путающие различия к одной общей системе классификации зон чистоты, пригодной для регуляторных органов по всему миру и имеющей хорошую научную основу.

Для достижения этих целей Сообщество практикующих специалистов HVAC ассоциации ISPE предложила, чтобы система классификации ISPE, первоначально предложенная во втором издании Базового руководства по производству стерильных препаратов™, была модифицирована в соответствии с базовым руководством 2013 года, том 6: биофармацевтические предприятия (таблица F и таблица G).

*Считается, что использование ISO 4.8 вместо ISO 5 для частиц размером 5,0 мкм в зонах класса А является результатом привидения в соответствие этой нормы с наименьшим возможным количеством, рабочих расчетов объема образца согласно ISO 14644 обратно с использованием объема образца в 1 кубический метр.

Данная унифицированная система может помочь устранить общее недопонимание соответствия разных классификаций и сделать контроль окружающей среды на предприятиях более ясным.

ИСПРАВЛЕННЫЕ КЛАССЫ ISPE

Группа ISPE, разрабатывающая руководство для стерильных препаратов, предложила дальнейшее улучшение, заменяющее классы ISPE на определения США/ЕС следующим образом:

Класс 8 (ISO 8/класс C): классифицированная зона, в которой выполняются требования FDA для:

• Класса ISO 8, определяемого посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм в состоянии «во время работы»
• Требований EMA и PIC/S для соответствия классу ISO 8, определяемому посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм и 5,0 мкм в состоянии «во время работы»
• Класса ISO 7, определяемого посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм и 5,0 мкм в состоянии «в покое» с переходом между состояниями за 15-20 минут
• Количество взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 100 КОЕ в кубическом метре
  

Класс 7 (ISO 7/класс В): классифицированная зона, в которой выполняются требования FDA для:

• Класса ISO 7, определяемого посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм в состоянии «во время работы»
• Требований EMA и PIC/S для соответствия классу ISO 7, определяемому посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм и 5,0 мкм в состоянии «во время работы»
• Класса ISO 5, определяемого посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм и 5,0 мкм в состоянии «в покое» с переходом между состояниями за 15-20 минут
• Количество взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 10 КОЕ в кубическом метре
  

Класс 5 (ISO 5/класс А): классифицированная зона, в которой выполняются требования FDA для:

• Класса ISO 5, определяемого посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм в состоянии «во время работы»
• Требования EMA и PIC/S для соответствия классу ISO 5, определяемому посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 0,5 мкм
• Класса ISO 4.8, определяемого посредством измерения количества взвешенных в воздухе частиц размером 5,0 мкм в состояниях «во время работы» и «в покое»
• Количество взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 1 КОЕ в кубическом метре. Обычно в таких зонах есть однонаправленный поток воздуха со скоростью 0,20-0,45 метра в секунду.
  

Контролируемая, неклассифицированная с локальным мониторингом (CNC+/класс D): зоны, в которых системы HVAC сконструированы таким образом, чтобы уменьшать количество взвешенных в воздухе частиц ниже уровня частиц, взвешенных в воздухе обычной среды, и в которых и температура, и относительная влажность (ОВ), контролируются более жестко, чем в обычной среде. Требования контроля окружающей среды в таких зонах относятся как к конструкции системы, так и к работе системы; установочная квалификация и квалификация функционирования обычные.

Обычно такие зоны проходят квалификацию на соответствие требованиям ISO 8 только «в покое» и контроль температуры и влажности осуществляется в заданном диапазоне. Мониторинг количества жизнеспособных частиц в таких зонах проводят «во время работы» чтобы получить информацию для исследователей и чтобы гарантировать адекватную укупорку. Обычно такие зоны соответствуют требованиям класса D руководства PIC/S и количество взвешенных в воздухе жизнеспособных микроорганизмов < 200 КОЕ в кубическом метре.

Контролируемая, неклассифицированная (CNC): зоны, в которых системы HVAC специально сконструированы таким образом, чтобы уменьшать количество взвешенных в воздухе частиц ниже уровня частиц, взвешенных в воздухе обычной среды, и в которых и температура, и ОВ, контролируются более жестко, чем в обычной среде. Требования контроля окружающей среды в таких зонах относятся к конструкции системы; установочная квалификация обычная. Нет требований или квалификации с точки зрения специального контроля частиц. Типичные системы будут иметь показатели в отношении нагревания, охлаждения и фильтрации воздуха, соответствующие минимальным отчетным значениям эффективности 13 или лучше. В пределах фармацевтических предприятий такие зоны иногда называют «фармацевтическими» или «чистыми» зонами.

Зона с контролируемой температурой: зоны, в которых системы HVAC специально сконструированы для контроля как температуры, так и (где применимо) ОВ, более жестко, чем в обычной среде. Обычно в таких зонах проводят квалификацию температуры и ОВ и делают картирование температуры. Такие зоны обычно относятся к складским помещениям, прохладным помещениям и помещениям для логистических целей. В некоторых компаниях к таким зонам применяют обозначение CNC.

Данная унифицированная система классификации, в которой указывается класс и номер ISO либо как класс ISO, так и класс ЕС, может помочь устранить общее недопонимание соответствия разных классификаций и сделать контроль окружающей среды на предприятиях более ясным.

В завершение авторы предлагают термины и определения, позволяющие понять оставшуюся путаницу с точки зрения терминологии общей классификации и контроля окружающей среды.

Таблица Ε: Сравнение регуляторных требований
FDA		«Во время работы» (количество частиц в кубическом метре)	Пороговый уровень в воздухе	ЕС, ВОЗ, PIC/S	«Во время работы» (количество частиц в кубическом метре)		«В покое» (количество частиц в кубическом метре)		Пороговый уровень в воздухе
ISO	Фарм. США	0,5 мкм	Нормы	Класс	0,5 мкм	0,5 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм	Нормы
ISO 5	100	3520	1	A	3520	20	3520	20	< 1
ISO 6	1000	35200	7	Н/П
ISO 7	10000	352000	10	B	352000	2900	3520	29	10
ISO 8	100000	3520000	100	C	3520000	29000	352000	2900	100
Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	D	Н/П	Н/П	3520000	29000	200

 

Таблица F: система классификации зон чистоты ISPE: Требования в отношении контроля окружающей среды в нормативно-правовых актах
Класс ISO	Количество частиц в кубическом футе согласно Фарм. США	Норма FDA США «во время работы», количество частиц в кубическом метре	Класс ЕС и PIC/S	ЕС и PIC/S					ZLG “aide-memoire” 07121104	Нормы порогового уровня в воздухе, число колониеобразующих единиц в кубическом метре
				Норма «во время работы», количество частиц в кубическом метре		Норма «в покое», количество частиц в кубическом метре
	≥ 0,5 мкм	≥ 0,5 мкм		≥ 0,5 мкм	≥ 5,0 мкм	≥ 0,5 мкм		≥ 5,0 мкм
ISO 5	100	3520	A	3520	20	3520	20		N/D	< 1
ISO 6	1000	35200	N/D	35200	290	3520	29		N/D	7
ISO 7	10000	352000	B	352000	2900	3520	29		N/D	10
ISO 8	100000	3520000	C	3520000	29000	352000	2900		N/D	100
ISO 9	1000000	35200000	N/D	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П		N/D	N/D
Н/П	Н/П	Н/П	D	Н/П	Н/П	3520000	29000		N/D	200
N/D	Н/П	Н/П	N/D	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П		E	250
N/D	Н/П	Н/П	N/D	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П		F	500
CNC*	Н/П	Н/П	N/D	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П		N/D	Н/П
U/C*	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П		N/D	Н/П
* не являются классами ISO; обычные обозначения без стандартного определения

 

Таблица G: классы чистоты ISPE†
Класс ISPE	Норма «во время работы», количество частиц в кубическом метре		Норма «в покое», количество частиц в кубическом метре		Нормы порогового уровня в воздухе, число колониеобразующих единиц в кубическом метре
	≥ 0,5 мкм	≥ 5,0 мкм	≥ 0,5 мкм	≥ 5,0 мкм
Класс 5	3520	20	3520	20	< 1
Класс 6	35200	290	3520	29	7
Класс 7	352000	2900	3520	29	10
Класс 8	3520000	29000	352000	2900	100
CNC+*	Н/П	Н/П	3520000	29000	200
CNC*	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
UC*	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
† 2013 Biopharmaceutical Facilities Baseline Guide (базовое руководство для биофармацевтических предприятий) * не являются классами ISO classes; обычные обозначения без стандартного определения

 Примечания по таблицам F и G

• N/D = без обозначения
• Значения могут быть средними значениями; руководства ЕС и PIC/S требуют проводить измерения частиц размером до и включая 0,5 мкм и 5 мкм, стандарт США включает требование 0,5 мкм, поэтому в данной таблице включены оба значения чтобы гарантировать соответствие самому жесткому требованию.
• Испытуемые образцы из зоны 5 класса обычно показывают отсутствие жизнеспособных микроорганизмов.
• Для классов ISPE 6, 7 и 8 должно быть верифицировано, что восстановление от состояния «во время работы» до состояния «в покое» происходит за 15–20 минут. Тест восстановления, описанный в ISO 14644-3:2005 и IEST RP003, можно проводить чтобы верифицировать тест снижения загрязненности в один или два log (в 10 или 100 раз). Исследование восстановления также можно проводить для информационных целей.
• Значения, полученные «в покое», представлены в подтверждение теста восстановления и «статического» тестирования помещений. Поддержание этих уровней во время периодов простоя (отсутствие работы) не требуется
  

ССЫЛКИ

1. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Отраслевое руководство. «Стерильные лекарственные препараты, изготавливаемые путем асептической обработки - действующая Надлежащая производственная практика.» Сентябрь 2004 года. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm07032.pdf
2. Европейская Комиссия. EurdraLex. Том 4, приложение 1. «Производство стерильных лекарственных препаратов (исправленная версия).» http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf